用基因工程对T淋巴细胞展开改建可以将它们改变为强有力的创意抗癌药物。25年以来，基于细胞工程和工艺生产的变革，T细胞疗法很大地提高了难治性癌症患者的疗效。

其中最引人注目的案例之一就是CD19CAR－T疗法。CAR－T疗法是在T细胞表面传达集合体抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR），转变淋巴细胞的特异性和功能。靶向CD19的CAR在化疗B细胞癌变造成的血癌方面早已展现出出有较好的疗效。

KitePharma和诺华公司的CD19CAR－T细胞疗法都未来将会在今年取得FDA的批准后上市。CD19CAR－T化疗在一些白血病和淋巴瘤中的顺利，未来将会将CAR－T细胞疗法应用于到其他恶性肿瘤领域。一系列新型靶抗原和CAR设计正在研发当中，将要在血液和实体瘤中展开测试。此外，自体T细胞是目前基于细胞的癌症免疫治疗的重点，但同种异体细胞来源，还包括干细胞派生的“现成”T细胞，将在未来起着最重要起到。

最近，《大自然》杂志对工程T细胞疗法的近况和发展方向展开了盘点。我们在本文中带给详尽理解。工程T细胞原理T细胞在胸腺中发育时会取得称作T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）的抗原受体。在生理条件下T细胞对抗原的辨识由TCR－CD3复合体已完成。

TCR由α和β链构成，它们的结构要求了TCR的抗原特异性。CD3还包括γ、δ、ε和ζ四种亚基，它的起到是启动T细胞转录程序。

▲T细胞受体（TCR）结构（图片来源：《大自然》）工程T细胞最大自然的方式是利用基因工程在T细胞中传达针对特定抗原的TCR，它们与CD3构成复合体后，需要给与T细胞特定的抗原特异性。运用基因工程在T细胞中传达TCR可以产生大量在表型上与身体大自然产生的T细胞完全相同的T细胞。

对于那些自身无法产生充足免疫反应来对付肿瘤或其它疾病的患者来说，这些抗癌或抗病毒的T细胞可以起着强化免疫反应的起到。目前这一策略的实行重点在于分离出具备最差特异性和亲和力的TCR，设计分子机制来避免TCR的交叉反应性（cross－reactivity），和增加α和β链之间再次发生的错配。TCR－T细胞疗法在化疗黑色素瘤（melanoma）和肉瘤（sarcoma）患者的小型临床试验中早已展现出出有明显的抗癌效果。

另外一种让T细胞辨识新的抗原的方法是通过设计针对抗原的人工受体。这种人工受体的细胞内片段一般来说必须CD3ζ链来确保该受体需要启动T细胞转录程序。第一代的CAR设计将CD3ζ链与需要辨识抗原的抗体片段融合在一起，但是这种CAR设计在实验中足以唤起充足强劲的免疫反应。

目前的第二代CAR设计在人工受体中融合了T细胞共计性刺激（co－stimulating）信号受体。这种将T细胞转录片段（CD3z链）和共计性刺激受体片段（最少见的是CD28）融合在同一CAR上的设计可以让T细胞不但需要辨识特定抗原，而且可以黏液白介素－2（interleukin－2）并且在反复认识抗原后分化细胞分裂。二代CAR设计是目前CAR－T疗法的主流。

▲集合体抗原受体（CAR）结构（图片来源：《大自然》）二代CAR设计大多利用抗体单链星型片段（singlechainvariablefragments，scFv）来辨识抗原，目前早已有100多种特异性CARs，而且最少有8种共计性刺激信号受体片段被研究人员用于。其中被研究得最确切的二代CAR设计方案是利用CD28和4－1BB共性刺激域的CARs。

这两类设计都早已在化疗复发性B细胞癌变的临床试验中获得了显著临床效果。基于CD－28的CARs需要增进活跃的T细胞增殖，但是T细胞持续性（Tcellpersistence）受限。而基于4－1BB的CARs诱导效应T细胞（effectorTcell）的能力比较较低，但是反对更长的T细胞持续性。

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